logo

+38(067)914-91-05   info@kamsab.com.ua
+38(044)501-31-89   м.Київ, вул.Євгена Сверстюка, 19 каб.503

Зворотній дзвінок!









Імплантація стентів, здатних захоплювати ендотеліальні клітини-попередники у пацієнтів з гострим інфарктом міокарду з підйомом сегменту ST: протягом першого року спостереження

Ян-Пінг Лі1, MBBS (бакалавр медицини і хірургії), MRCP (член Королівського коледжу лікарів); Едгар Тей1, MBBS, MRCP; Чі Ханг Лі1, MBBS (бакалавр медицини і хірургії), FACC (член Американського коледжу кардіології); Ейдріан Лоу1, MBBS, MRCP; Сві Гуан Тео1, MBBS, MRCP; Кіан Кеонг Пох1, MBBChir (бакалавр медицини і хірургії), FACC (член Американського коледжу кардіології); Ві-Тіонг Йео1, MBBS, MRCP; Джімі Лім2, MBBS, MRCP; Інг Хан Лім2, MBBS, MRCP; Йен Тенг Лім1 , MBBS, FACC; Хуей Чім Тен1, MBBS, FACC

1. Лікарня національного університету, Сінгапур;
2. Лікарня Тен Ток Сенг, Сінгапур.
Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів.

КЛЮЧОВІ СЛОВА: ендотеліальні клітини-попередники, стент, інфаркт міокарду, через шкірне коронарне втручання

Резюме

Цілі: Cтент Genous™, здатний захоплювати ендотеліальні клітини-попередники (ЕКП), являється біо-інженерним R-стентом, вкритим іммобілізованими антитілами на його поверхні, що дозволяє захоплювати циркулюючі ЕКП для пришвидшення процесу ендотелізації. Ми оцінили влив цього стенту на первинне чрезшкірне коронарне втручання (ЧКВ) у пацієнтів з гострим інфарктом міокарду з підйомом сегменту ST (STEMI), а також дослідили його довготривалі клінічні результати.

Методи та результати: Всі пацієнти з гострим STEMI без кардіогенного шоку, які перенесли первинне ЧКВ в період з січня 2005 по квітень 2007 і отримали стент, були включені до дослідження. Кінцевими точками дослідження були серйозні побічні кардіологічні явища (MACE), включаючи смерть, ІМ і повторні втручання на цільовій судині (TVR), через 30 днів, шість місяців та один рік. Всього 321 включених пацієнтів отримали 367 стентів із захватом ЕКП під час періоду дослідження. 81,0% когорти становили чоловіки, середній вік яких був 54,6±11,6 років. Середня довжина використовуваних стентів становила 20,98±5,50 мм, середній розмір стенту – 2,99±0,32 мм. Дев’яносто чотири відсотка пацієнтів досягли кровообігу 3-го ступеня за ангіографічною шкалою тромболізису при інфаркті міокарду (TIMI) після процедури. Кумулятивна частотність MACE становила 8,1% через 30 днів, 10,0% через шість місяців і 12,2% через один рік. У одного пацієнта розвинувся гострий тромбоз стента, а в двох інших – підгострий тромбоз стента. В нашій когорті не було зареєстровано випадків пізнього тромбозу або пізньої смертності від серцево-судинних захворювань. Потреба в TVR становила 4,4% через один рік.

Висновки: Використання стентів із захватом ЕКП у пацієнтів, які перенесли первинне ЧКВ у випадку STEMI, є безпечним з гарними клінічними результатами, з низьким рівнем TVR без випадків пізнього тромбозу стента.

Список абревіацій
АЧЗК: активований час згортання крові
DES: стент з лікарським покриттям
ЕКП: ендотеліальні клітини-попередники
ГП: глікопротеїн
ЛПНЩ: ліпопротеїни низької щільності
MACE: серйозні побічні кардіологічні явища
NSTEMI: інфаркт міокарду без підйому сегменту ST
ЧКВ: чрезшкірне коронарне втручання
STEMI: інфаркт міокарду з підйомом сегменту ST
TIMI: тромболізис при інфаркті міокарду
TLR: повторне втручання на цільовому ураженні
TMP: тромболізис при перфузії міокарду
TVR: повторне втручання на цільовій судині
Вступ

Декілька досліджень були присвячені вивченню ролі циркулюючих ендотеліальних клітин-попередників (ЕКП) в процесі загоєння після судинного ендотеліального ураження у пацієнтів з інфарктом міокарду з підйомом сегменту ST (STEMI)1. Використання стенту із захватом ЕКП (стент Genous™ виробництва ОрбусНайх, місто Форт-Лодердейл, штат Флорида, США), біоінженерний R-стент, вкритий іммобілізованими антитілами на його поверхні до антигену CD34 на ЕКП, являється привабливим видом лікування в умовах тромбогенного ризику. Здатність антитіл захоплювати і утримувати циркулюючі клітини ЕКП може пришвидшити процес ендотелізації і тим самим процес загоєння, що призводить до покращених клінічних результатів.

Мета цього дослідження полягала в оцінці довготривалих клінічних результатів використання стенту із захватом ЕКП при первинному чрезшкірному коронарному втручанні (ЧКВ) під час гострого STEMI.

Методи

Це перспективне експериментальне дослідження, яке було розпочато і виконано в нашому центрі. Всього 321 пацієнт з гострим STEMI без кардіогенного шоку, які перенесли імплантацію стента із захватом ЕКП під час первинного ЧКВ, були включені до дослідження. Всі пацієнти отримали 600 мг навантажувальну дозу клопідогрелю і 300 мг аспірину до процедури. Пацієнти отримували 50-100 МО/кг ваги тіла нефракційного гепарину перед початком процедури в залежності від супутнього прийому інгібіторами глікопротеїнових (ГК) рецепторів тромбоцитів IIb/IIIa. Активований час згортання крові (АЧЗК) утримувався між 200-250 секунд і вище 360 секунд у пацієнтів, які отримували і які не отримували інгібітори глікопротеїнових (ГК) рецепторів тромбоцитів IIb/IIIa відповідно. Процедура ЧКВ проводилася за стандартною схемою з використанням системи для тромбектомії або з попередньою балонною дилатацією на розсуд хірурга. Після цього пацієнти отримували підтримувальну терапію у вигляді 100 мг аспірину протягом невизначеного часу, якщо не має протипоказань, і 75 мг клопідогрелю щодня протягом одного місяця. Невдовзі після цього починали невідкладну терапію статином у вигляді 20 мг симвастатину. Згодом цю дозу підвищували відповідно до рівня холестерину ліпопротеїнов низької щільності (ЛПНЩ) у пацієнта. Пацієнти з будь-яким протипоказанням до подвійної антитромбоцитарної терапії були виключені з дослідження.
Збір даних

Були зібрані клінічні та демографічні дані, які включали вік, стать, звичку до паління, наявність передчасного захворювання коронарних артерій в сімейному анамнезі, а також супутніх захворювань, наприклад, цукровий діабет, гіпертензія і дисліпідемія. Також враховувались допоміжні види терапії, до яких відносились використання тромболітичної терапії, антагоністів рецепторів глікопротеїну IIb/IIIa, а також систем відсмоктування тромбів або для тромбектомії. Крім того, реєструвались характеристики ураження, включаючи розташування ураження, морфологічну класифікацію типів ураження ACC (Американський коледж кардіології)/AHA (Американська асоціація вивчення серцево-судинних захворювань), розмір судини, довжину ураження, оцінку кровообігу за ангіографічною шкалою тромболізису при інфаркті міокарду (TIMI) і оцінку за шкалою тромболізису при перфузії міокарду (TMP). Один з дослідників провів незалежний кількісний коронарний аналіз, який був перевірений іншим дослідником. Тромбоз стенту визначався згідно з класифікацією Асоціації наукових досліджень (ARC), відповідно до якої під визначеним тромбозом стенту розуміється агіографічне або патоморфологічне підтвердження гострого тромбозу у пацієнтів з гострими коронарними синдромами; під ймовірним тромбозом –будь-яка смерть без пояснень протягом 30 днів або ІМ цільової судини без агіографічного підтвердження тромбозу або інші невизначені основні ураження.
Вивчалися профілі безпеки щодо тромбозу, що виник внаслідок розвитку феномена «no-reflow» (відсутність відновлення кровообігу), гострого, підгострого і пізнього тромбозу стенту. Проводився моніторинг явищ, що виникли під час перебування пацієнтів у лікарні. Здійснювалося подальше спостереження протягом 1 місяця, 6 місяців або 12 місяців за допомогою телефонних дзвінків або відвідувань лікаря. Серйозні побічні кардіологічні явища (MACE), включаючи смерть, інфаркт міокарда і повторні втручання на цільовій судині, враховувались і підтверджувались картами стаціонарного хворого та обліковими даними.

Статистичний аналіз

Дані аналізувалися за допомогою статистичного програмного забезпечення SPSS версія 13.0 Дискретні дані були представлені у вигляді частотності і відсоткових співвідношень, тоді як неперервні перемінні були представлені у вигляді середніх значень і стандартних відхилень.

Результати

Всього 357 стентів із захватом ЕКП було імплантовано 321 пацієнту в нашій когорті. Середній вік становіть 55±12 років, 260 пацієнтів (81%) були чоловіками. Демографічні характеристики популяції дослідження представлені в Таблиці 1. Цукровий діабет був наявний у 30%. Інгібітори глікопротеїнових (ГК) рецепторів тромбоцитів IIb/IIIa використовувалися у 13% пацієнтів, а 58% отримали додаткове лікування тромбектомії (55% за допомогою катетера для аспірації тромбу і 2,5% за допомогою пристрою X-SIZER) до імплантації стента (Таблиця 2).

Характеристики ураження серед популяції дослідження визначені в Таблиці 3. Тільки основне ураження лікувалося під час первинного втручання. Ліва передня низхідна артерія підлягала лікуванню у 58% пацієнтів з ураженням типу В відповідно до класифікації ACC/AHA, охоплюючи 70% випадків. Середня довжина уражень становила 20,98±5,50 мм, а середній контрольний діаметр стенту був 2,99±0,32 мм. Серединний діаметр імплантованих стентів був 3,0 мм, причому 94% пацієнтів досягли кровообігу 3-го ступеня за шкалою TIMI в кінці процедури (таблиця 4 і 5).

До виписки фракція викиду лівого шлуночка на двохвимірній ехокардіограми становила 49±14%. Подальше спостереження в цій когорті було здійснено за всіма пацієнтами.

Таблиця 1. Демографічні характеристики і клінічні профілі пацієнтів.


Таблиця 2. Дані щодо додаткових лікарських процедур

Під час госпіталізації у одного пацієнта спостерігалось гостре закриття судини через відсутність лікування дисекції проксимального краю стента, що є причиною одного випадку інфаркту міокарда під час госпіталізації і повторної реваскуляризації. Він переніс рецидив ІМ. Був зареєстрований один випадок летального кінця через гострий інсульт під час перебування в лікарні.

Через місяць у трьох пацієнтів розвинувся тромбоз стенту. У двох пацієнтів був підгострий тромбоз стенту, у одного пацієнта він був зареєстрований через два дня після вказаної процедури, у другого – через сім днів, що призвело інфаркту міокарду і наступної реваскуляризації цільової судини. Пацієнт, у якого розвинувся підгострий тромбоз стенту через сім днів, помер під час госпіталізації. Крім цих трьох пацієнтів, був також один пацієнт з ймовірним тромбозом стенту відповідно до класифікації ACR. У нього з’явився біль у грудях, і через 13 днів після процедури він помер у відділенні невідкладної допомоги. 23 пацієнти (7,2) померли через один місяць, з яких 19 загинули через серцево-судинні причини, а 4 – через причини, не пов’язані з серцево-судинними захворюваннями (Таблиця 6 і 7). З 19 пацієнтів, які померли через серцево-судинні причини, у 15 був кардіогенний шок з прогресивною серцевою недостатністю, що призвело до асистолічної або аритмічної зупинки серця, у трьох був рецидив інфаркту міокарда, і один пацієнт помер через розрив міжшлуночкової перегородки. Через шість місяць рівень MACE становив 10,0% порівняно з 8,1% через один місяць. Це було спричинено, головним чином, рецидивами ІМ і TVR, а не смертями, пов’язаними з серцево-судинними захворюваннями. Шість пацієнтів зазнали реваскуляризації цільової судини. Одного пацієнта з виявленим рестенозом всередині стенту на ангіограмі було направлено на операцію аортокоронарного шунтування (CABG) внаслідок багатосудинного ураження коронарних артерій.

Через 12 місяців клінічного спостереження ще п’ять пацієнтів перенесли TVR (4 ЧКВ і 1 CABG). Був зареєстрований один випадок з летальним кінцем, не пов’язаним з серцево-судинними захворюваннями, а через гостру печінкову недостатність, спричинену гепатитом.

Таблиця 3. Ураження і характеристики процедури.

Таблиця 4. Оцінка TIMI судин, що зазнали хірургічного втручання

Таблиця 5. Оцінка TMP судин, що зазнали хірургічного втручання

Обговорення

На даний момент це дослідження представляє найбільшу когорту пацієнтів щодо використання стентів із захватом ЕКП у пацієнтів зі STEMI, які перенесли первинне ЧКВ. Було доведено, що імплантація цього новітнього стенту є безпечною і ефективною з низьким рівнем MACE у 8,1% через 30 днів, 10,0% через шість місяців і 12,2% через один рік. Ранній визначений тромбоз був зареєстрований у трьох пацієнтів: один випадок гострого тромбозу і два випадки – підгострого. В нашій когорті не спостерігалось випадків пізнього тромбозу або пізньої смертності від серцево-судинних захворювань (> 30 днів). Потреба в TVR була низькою і становила 4,4% через один рік.

Первинне ЧКВ при гострому інфаркті міокарда є кращим засобом лікування порівняно з фібринолітичною терапією у пацієнтів зі STEMI2. Проте залишаються занепокоєння відносно тромбогенного середовища, що провокує ризик тромбозу стенту при імплантації металевого імплантату3,4. Хоча стенти з лікарським покриттям (DES) виявилися ефективними у зниженні рівнів ангіографічного рестенозу і реваскуляризації цільової судини, їх використання у випадку гострого ІМ залишається під питанням, оскільки існують серйозні занепокоєння щодо їх безпеки за умови пізнього порушеного процесу ендотелізації, що спостерігалось у патологічних зразках5. Дійсно, наявність тромбу є провісником тромбозу стенту у пацієнтів з DES4.

Таблиця 6. Кумулятивна частотність побічних явищ через 1 місяць, 6 місяців і 1 рік.


Таблиця 7. Випадки з летальним кінцем через 1 рік.

Згідно з останніми дослідженнями, ЕКП, мобілізовані з кісткового мозку до периферичної крові, сприяють відновленню клітин ендотелію і постнатальній нео-реваскуляризації6. Відомо, що ЧКВ стимулюють мобілізацію ЕКП з кісткового мозку7. Під час гострого ІМ ЕКП різко виділяються у великих кількостях з кісткового мозку, що відбуваються протягом перших декількох годин явища з піком на сьомий день1. Функціональна роль цих ЕКП невідома, однак вважається, що вони здатні приймати участь у неоваскуляризації. До інших факторів, що впливають на кількість циркулюючих ЕПК, відносяться вік пацієнта, чинники серцево-судинного ризику і попереднє застосування статинів8,9.

Cтент Genous™, здатний захоплювати ендотеліальні клітини-попередники (ЕКП), являється біоактивним стентом із нержавіючої сталі, вкритим мишиними моноклональними антитілами до антигену CD34. CD34 являється цільовим антигеном, оскільки він являється маркером гемопоетичних стовбурових клітин і клітин-попередників, який експресується на поверхні ЕКП. Стент із захватом ЕКП розроблений для залучення циркулюючих ЕКП CD34 на поверхню стенту, що призводить до видозміни цих захоплених клітин на функціональне ендотеліальне покриття навколо стенту, що, в свою чергу, швидко стабілізує процеси відновлення і сприяє загоєнню10,11. Утворення функціонального шару ендотеліальних клітин відновлює клітинно-судинну цілісність і гомеостаз. Відновлення функції судин перешкоджає агрегації тромбоцитів і утворенню тромбів усередині стенту. Це інгібує міграцію і проліферацію гладеньком’язових клітин, що попереджає неоінтимальну гіперплазію. Експериментальні моделі на тваринах показали повне покриття стенту Genous функціональним моношаром через 7-14 днів, тоді як при DES спостерігалось затримка у судинному відновленні5,12. Концепція, що полягає у збільшенні циркулюючих ЕКП, залучених на поверхню розбитої атеросклеротичної бляшки для прискорення загоєння, являється основою цього дослідження.

Перші дослідження стентів із захватом ЕКП за участю людей (FIM) показало безпечність і можливість застосування цього пристрою для лікування захворювань коронарних артерій de novo13. Ми зареєструвала 5,8% частотність явищ MACE за шість місяців серед наших перших 120 пацієнтів, тоді як рівень TRV був низьким і становив 2,5%14, що вигідно відрізняється від опублікованих матеріалів щодо використання СЛВ або стентів з оголеного металу (BMS) при гострому ІМ15, 16. Наше теперішнє дослідження збільшило численність когорти з більш тривалим клінічним спостереженням, воно також підтвердило безпечність і ефективність цього стенту за цих умов. Потреба у реваскуляризації цільового ураження (TLR) була низькою і становила 2,5% через шість місяців і 4,1% через один рік у нашому дослідженні. Частотність TLR була нижчою порівняно з результатами дослідження, проведеного дослідником Мігліоніко та ін., де використання стентів із захватом ЕКП у 80 пацієнтів в групі з високим ризиком гострого коронарного синдрому мало 13% частотність TLR за відсутності тромбозу стенту через один рік17.
Результати нашого дослідження щодо рівня MACE, частотність яких становила 10,0% і 12,2% через шість місяців і 12 місяців відповідно були насправді обнадійливими, враховуючи той факт, що це були пацієнти з групи високого ризику. Причиною MACE були рецидиви ІМ, головним чином через рестенозів усередині стентів; і TVR. 0,9% частотність визначеного тромбозу стенту через один рік порівняно з даними електронної системи e-HEALING. Крім того, не було зареєстровано випадків пізнього тромбозу стенозу, незважаючи на використання подвійної антитромбоцитарної терапії протягом лише одного місяця. Проміжний аналіз даних 12-місячного клінічного спостереження 3200 «реальних» пацієнтів в базі даних показав загальну частотність MACE в 8,5%, реваскуляризацію цільового ураження – 5%, підгострий тромбоз стенту – 0,4% і пізній тромбоз стенту – 0,3%18. Це вказує на той факт, що при використанні стентів із захватом ЕКП у пацієнтів із високим ризиком STEMI можна досягти аналогічних високих рівнів безпеки і результатів ефективності.

Пацієнтам зі стентами із захватом ЕКП у нашому дослідженні був призначений прийом екстреної дози симвастатину 20 мг після завершення процедури. Згодом цю дозу підвищували, щоб досягти цільового рівня холестерину ЛПНЩ. Це було зроблено на основі аналізу субпопуляції невеликого опублікованого дослідження HEALING II, де у пацієнтів, які приймали статини, спостерігалось підвищене число ЕКП, що призводило до кращих клінічних і ангіографічних результатів10. Було показано, що статини сприяють виживанню, міграції і диференціації зрілих ЕКП, отриманих з кісткового мозку, а також збільшують рекрутинг ЕКП до місця неоваскуляризації9. В нашій когорті у 39,6% пацієнтам було збільшено дозу симвастатину при виписці, щоб досягти цільового рівня холестерину ЛПНЩ в 2,6 ммоль/л. Однак наше дослідження обмежено тим фактом, що це одноцентрове дослідження, яке включає тільки клінічне спостереження за браком ангіографічної інформації для оцінки пізньої втрати просвіту цього новітнього стенту.

Висновки

На закінчення треба зазначити, що використання стентів із захватом ЕКП в умовах STEMI є можливим і безпечним без випадків пізнього тромбозу стентів з прийнятною частотністю повторної реваскуляризації. Це підготовлює основу для можливого більш широкого використання цього біоактивного стенту у пацієнтів з гострим ІМ для більшої безпеки і ефективності. Рекомендується проведення рандомізованого безпосереднього порівняльного дослідження або з BMS, або з DES для повної оцінки його відносної ефективності.

Хельсінкська Декларація

Дослідження відповідає положенням Хельсінкської Декларації. Етичний комітет Спеціальної спостережної ради національної комісії з питань охорони здоров’я схвалив протокол дослідження. Інформована згода була отримана у суб’єктів та/або ї опікунів для проведення цього дослідження.

Визначення термінів

Гострий тромбоз стенту – поява тромбозу стенту протягом 24 годин після імплантації стенту.

In-stent (всередині стенту) - визначається як сегмент судини, вкритий стентом.

In-segment (всередині сегменту) – визначається як сегмент судини, вкритий стентом плюс 5 мм до чи після сегменту зі стентом.

Пізній тромбоз стенту визначається як поява тромбозу стенту, щонайменше, протягом 30 днів після імплантації стенту.

Серйозне побічне кардіологічне явище визначається як летальний випадок внаслідок серцево-судинного захворювання, нефатальний інфаркт міокарда та клінічно обумовлена реваскуляризація цільового ураження.

Мінімальний діаметр просвіту визначається як найменший діаметр, визначений кількісним коронарним аналізом.

Інфаркт міокарда визначається як трьохкратне підвищення ферментів серця відносно верхньої границі норми.

Успішна процедура визначається як досягнення залишкового стенозу менше ніж 10% з відновленням кровообігу 3 ступеня відповідно до шкали TIMI після завершення процедури.

Довідковий діаметр судин (ДДС) визначається як середній діаметр судини, визначений як середнє значення діаметру судини проксимально і дистально ураженню.
Підгострий тромбоз стенту визначається як поява тромбозу стенту через більше ніж 24 години, але менше ніж через 30 днів після імплантації стенту.

Цільове ураження визначається як ураження, що підлягає лікуванню.

Цільова судинавизначається як судина, в якій знаходиться ураження, що підлягає лікуванню.

Дослідження в Неаполі

Детально...

Дослідження в Сингапурі

Детально...

Стаття Девіда Сміта

Детально...

Дослідження e-HEALING

Детально...



Оформити замовлення ? Задати питання ?




Copyright 2016, OOO "КАМСАБ".
All Rights Resered.

ООО "КАМСАБ" (044)501-31-89
м.Київ, вул.Євгена Сверстюка, 19 оф.503